近日，上海市第一人民医院内分泌代谢科刘芳/彭永德/范能光团队在国际代谢领域权威期刊《Metabolism》（IF=16.7）上发表了题为"KCMF1 promotes MASLD progression via K48-linked ubiquitination and degradation of AMPKα"的研究论文。该研究首次揭示了钾通道调节因子1（KCMF1）作为AMPKα的E3泛素连接酶，通过K48连接的泛素化修饰促进AMPKα降解，从而推动代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的进展，为MASLD的靶向治疗提供了全新的分子靶点和治疗策略。

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，影响约30%的成年人口，可从单纯性脂肪变性进展为脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化甚至肝癌。然而，目前除生活方式干预外，临床上尚缺乏获批的特异性治疗药物。

AMP激活蛋白激酶（AMPK）是机体能量代谢的核心调控分子，在肝脏中AMPK的激活可促进脂肪酸氧化、抑制脂肪合成和糖异生，发挥肝脏保护作用。但MASLD患者肝脏中AMPK蛋白水平和活性显著下降，其背后的分子机制仍未被阐明。

该研究通过多组学筛选策略，鉴定出KCMF1是一个此前未知的AMPKα结合蛋白和E3泛素连接酶。研究团队发现，KCMF1在MASLD小鼠模型和患者肝脏的肝细胞中表达显著上调；通过直接与AMPKα催化亚基结合，催化其K48连接的多聚泛素化修饰，促进AMPKα蛋白降解，抑制AMPK信号通路。在多种MASLD小鼠模型（高脂饮食HFD、GAN饮食、CDAHFD饮食及ob/ob小鼠）中，肝脏特异性KCMF1敲低或肝细胞条件性敲除均表现出对脂肪变性、炎症和纤维化的显著保护作用。

此外，通过AI驱动的虚拟筛选和生物物理验证，研究团队鉴定出天然黄酮类化合物Rhoifolin作为KCMF1抑制剂，能够有效恢复肝脏AMPK信号，并在MASH模型中显著改善肝脏病理损伤。该研究首次阐明了KCMF1-AMPKα轴在MASLD发病中的关键调控作用。这一发现不仅深化了对MASLD分子病理机制的认识，也为开发以KCMF1为靶点的新型治疗药物提供坚实的理论基础和实验依据。

该论文的共同第一作者为唐敏（内分泌科博士研究生，目前就职于上海市龙华医院内分泌科）、马运芹（内分泌科主治医师）和王佳琦（内分泌科硕士研究生），通讯作者为刘芳教授、彭永德教授和范能光教授。研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

专家简介

刘芳 教授

上海市第一人民医院

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌代谢科，南院主任
• 中华医学会内科学分会 委员
• 中华医学会糖尿病分会糖尿病神经并发症学组委员
• 中华医学会内分泌分会肥胖与肝病学组委员
• 中国微循环学会糖尿病与微循环专委会 常务委员
• 上海医学会糖尿病分会 糖尿病足病学组 副组长
• 上海市中西医结合学会内分泌代谢专委会、糖尿病与并发症专委会 常务委员等
• 主持国自然面上项目4项、国家重点研发计划、重大科技专项子课题2项、上海市科委创新计划、支撑计划、自然基金等10余项
• 发表学术论文220余篇，其中Bioact Mater、Metabolism、Diabetes、Mol Metab等第一/通讯作者SCI论文66篇
• 获中华医学奖、上海科学技术奖、上海医学奖等学术奖6项。参编糖尿病神经血管病变和足病相关指南3部，糖尿病足诊疗学等专著10余本

彭永德 教授

上海市第一人民医院

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌代谢科学科带头人
上海市第一人民医院蚌埠医院党委副书记、执行院长
• 长三角糖尿病联盟主席，中华医学会内分泌学分会副主任委员，上海市医学会内分泌分会前任主任委员，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员
• 国家心血管代谢联盟执行理事
• 上海医学、Current Medicine及Thyroid(中文版)副主编，J Clin Endocrinol Metab、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志编委
• 已发表论文450篇(SCI 120篇，包括Science、CELL、PNAS、JCEM等，主编《系统内分泌学》、主译《Williams内分泌学》等教材专著6部
• 2004年获教育部科技进步一等奖、2012年获上海市医学科技二等奖，2014获中华医学科技三等奖、2014年及2018分别获上海市第一人民医院院长奖（医疗）及院长奖（科研），2016年获上海交通大学优秀教师，2020年获中国十大医学影响力专家，2021获上海市医务工匠，2023年获国之名医·卓越建树奖

范能光 教授

上海市第一人民医院

• 医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
• 长期从事2型糖尿病、肥胖、代谢相关脂肪性肝病的临床和基础研究。以第一/通讯作者在Metabolism、Diabetes&Metabolism等杂志发表SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金、松江区科技攻关项目等科研课题
• 目前是中华医学会内分泌学分会中西医结合学组成员、中国医师协会内分泌分会肝病与代谢学组成员、中国民族卫生协会内分泌代谢分会委员、上海医学会内分泌学会脂肪肝学组成员、上海中西医结合学会糖尿病及其并发症委员会委员